Кандидозный менингит

Главная » Менингит » Кандидозный менингит

Кандидозный менингит

Что такое Кандидозный менингит

Кандидозный менингит встречается относительно редко, наиболее характерен для новорожденных и недоношенных детей, а также как вторичное осложнение при шунтирующих нейрохирургических вмешательствах. В случае развития у имунокомпрометированных больных имеет исключительно агрессивное течение.

Что провоцирует / Причины Кандидозного менингита:

Кандидоз является, прежде всего, эндогенной инфекцией. Кандиды могут заселять кожу, слизистую ротоглотки, кишечник, и транслокация их происходит через эпителий кишечника. При подобном варианте диссеминации, через кишечник, возникает инвазия кандидами, в первую очередь печени, селезенки, легких. Другие входные ворота для кандид – венозные катетеры. Инфицирование катетеров происходит с кожи больного или через руки медперсонала. При этом пути диссеминации грибов органами–мишенями становятся, как правило, почки, сердце, легкие. Циркуляция кандид в крови проходит непродолжительное время, затем, повреждая эндотелий, они внедряются в органы, приводя к образованию небольших абсцессов.

Патогенез (что происходит?) во время Кандидозного менингита:

Инвазия дрожжевыми грибами центральной нервной системы протекает в виде поражения оболочек, вещества и сосудов головного мозга, нередко осложняя лечебный процесс у пациентов с вентрикуло–перитонеальными шунтами. Клинически проявляется менингитом, энцефалитом, абсцессами головного мозга, микотической аневризмой.

Поражение оболочек головного мозга характеризуется достаточно ярко выраженными общемозговыми и менингеальными симптомами, а также нейтрофильным или лимфоцитарным плеоцитозом в ликворе - в зависимости от степени нейтропении. Candida имеет низкую высеваемость из ликвора, при морфологическом исследовании ликвора друзы гриба или псевдомицелий обнаружить, как правило, не удается, клинические симптомы (лихорадка, головная боль) не специфичны, поэтому грибковая природа менингита у больных с нейтропенией редко распознается при жизни. Внутримозговые абсцессы, связанные с Candida, могут вызывать очаговую неврологическую симптоматику, соответствующую их локализации.

Симптомы Кандидозного менингита:

Кандидозный менингит характеризуется подострым или хроническим течением. Температура тела поднимается до 38°С. Больной малоподвижен и вял. Кожа бледная. Менингеальные симптомы выражены слабо или отсутствуют.

Иногда кандидозный менингит выявляют случайно у больных с судорожным синдромом и прогрессирующей гидроцефалией. Спинномозговая жидкость опалесцирующая, вытекает под давлением, повышено содержание белка.

Наиболее частыми и опасными осложнениями при менингитах являются инфекционно-токсический шок, острая надпочечниковая недостаточность, отек и набухание мозга. Гораздо реже регистрируются эпендиматит, гидроцефалия, лабиринтит, глухота, парезы и параличи.

Диагностика Кандидозного менингита:

Клинические проявления кандидозного менингита неспецифичны, а при морфологическом исследовании ликвора друзы грибков или псевдомицелий обнаружить не удается. Природа заболевания часто устанавливается посмертно.

Достоверным диагноз считается при лабораторном выделении дрожжеподобных грибков (из язвенных поражений слизистых оболочек, гноя, желчи, а при кандидозном сепсисе - из крови и пунктатов закрытых полостей). Важно обнаружение грибков в гистологических препаратах, полученных при прицельной биопсии, повторное выделении одного и того же вида грибков с открытой пораженной поверхности, их антигенов в сыворотке крови. Положительными считаются высокие титры (1:160-1:1600) или нарастание титров антител в ходе болезни.

Кандидозный менингит дифференцируют от бактериального менингита, генерализованный кандидоз - от генерализованной формы бактериальной инфекции.

Лечение Кандидозного менингита:

Показания к терапии кандидозного менингита

Терапия показана при наличии следующих признаков:

• изменения в клиническом и/или биохимическом анализе спинномозговой жидкости, подтверждающие воспаление;

• выявление Candida spp. при микроскопии и/или посеве спинномозговой жидкости.

Лечение кандидозного менингита проводят вориконазолом (дозы – как при кандидемии) или амфотерицином В (1 мг/кг) или липосомальным амфотерицином В (5 мг/кг) или флуконазолом (400–800 мг). Из–за возможности рецидивов лечение следует проводить длительно, не менее 4 недель. Отменять антимикотики следует при условии стерилизации спинномозговой жидкости, ликвидации всех клинических проявлений инфекции, отсутствии поражения вещества головного мозга (контрольная МРТ).

Следует учитывать, что стерилизация спинномозговой жидкости наблюдается раньше эрадикации инфекционного поражения паренхимы головного мозга. Терапия кандидозного менингита, ассоциированного с нейрохирургическим лечением, включает удаление инородного материала (катетеров, шунтов) и назначение антимикотиков.

Длительность терапии: не менее 4 нед после исчезновения всех признаков инфекции.

Необходимо удаление контаминированных катетеров, шунтов и т.п. и коррекция внутричерепного давления.

Профилактика Кандидозного менингита:

В работах ряда исследователей продемонстированы преимущества профилактического применения флуконазола (Микосист).

Неоправданное профилактическое применение антимикотиков больным с низким риском кандидозного менингита не только бесполезно, но и вредно, поскольку может сопровождаться побочными эффектами и индуцировать селекцию штаммов Candida spp., рефрактерных к противогрибковым препаратам.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Кандидозный менингит:

Невролог

Инфекционист

Источник: https://www.eurolab.ua/diseases/457/

Грибковый менингит

Грибковый менингит

Грибковый менингит — поражение мягкой и твёрдой мозговых оболочек грибковой инфекцией с развитием воспалительных изменений. Клиническая картина характеризуется подострым/хроническим течением с повышением температуры, головной болью, сонливостью, слабой выраженностью оболочечных симптомов. Диагностировать грибковый менингит позволяет неврологический осмотр, проведение люмбальной пункции, анализ цереброспинальной жидкости, выявление возбудителя в крови и ликворе. Основу лечения составляют противогрибковые фармпрепараты, применяющиеся в качестве монотерапии, комбинированного и антирецидивного лечения.

Грибковый менингит

Грибковый (микотический) менингит – редкая форма инфекционного поражения церебральных оболочек. Патология встречается повсеместно, уровень заболеваемости одинаков для лиц обоих полов. Грибковый менингит поражает преимущественно иммунокомпрометированных пациентов и людей, находящихся в эндемичных зонах распространения возбудителей. Среди больных СПИДом грибковый криптококковый менингит диагностируется в 6-13% случаев. В эндемических областях выявляется большое количество инфицированных грибком, однако лишь у 1% возникает диссеминация возбудителя, которая в 35% случаев сопровождается поражением мозговых оболочек.

Причины грибкового менингита

Возбудителями заболевания являются различные патогенные и условно патогенные грибы. Проникновение в организм осуществляется воздушно-капельным (при вдыхании грибковых спор), алиментарным (при употреблении обсеменённой спорами пищи, воды) путями. Больной человек не является источником инфекции для окружающих. Самыми часто встречающимися возбудителями менингита грибковой этиологии выступают:

  • Криптококки. Наиболее распространенный возбудитель — C. Neoformans. Выделяется в окружающую среду с птичьим помётом, присутствует на овощах, фруктах, в почве. Заражение происходит с пищей, при вдыхании частичек пыли со спорами. Подавляющее число случаев заболевания представляют больные СПИДом.
  • Кандиды. Относятся к естественной флоре человеческого организма. Вызывают развитие инфекционных заболеваний только на фоне иммунодефицита. Обусловленные этими грибами менингиты составляют 15% всех кандидозных поражений ЦНС.
  • Кокцидии. Среди возбудителей кокцидиоза наиболее распространён С. Immitis. Микоз наблюдается в эндемичных регионах США, Южной и Центральной Америки. Поражение оболочек мозга происходит на фоне диссеминированной инфекции чаще у пожилых, беременных, больных с иммунной супрессией.

В группу риска развития микотического менингита любой этиологии попадают лица с иммунодефицитными состояниями: новорожденные, больные ВИЧ-инфекцией, перенёсшие цитостатическую терапию по поводу трансплантации органа, онкозаболевания, пациенты с ХПН, сахарным диабетом, алкоголизмом, заболеваниями крови, лица старше 60 лет.

Патогенез

Попав в организм, возбудитель сталкивается с реакцией защитных иммунологических факторов, препятствующих развитию инфекции. На фоне сниженного иммунного ответа грибковые споры не уничтожаются, током крови разносятся в различные органы и ткани, где происходит развитие возбудителя. Занос спор в оболочки мозга становится возможным в связи с повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, в норме обеспечивающего защиту мозговых тканей от проникновения циркулирующих в крови крупных молекул, в том числе различных инфекционных агентов.

Грибковый менингит сопровождается серозным воспалительным процессом. Происходит утолщение, помутнение оболочечных тканей, их поверхность приобретает мелкобугристый характер. Отмечаются петехиальные кровоизлияния. Воспалительный процесс может перейти на церебральное вещество с развитием энцефалита, на оболочки спинного мозга.

Классификация

В практической неврологии применяется разделение микотического поражения оболочек в зависимости от его уточнённой этиологии, особенностей клинического течения. В соответствии с видом возбудителя различают криптококковый, кандидозный, кокцидиозный, гистоплазменный, аспергиллёзный менингит. По течению заболевания грибковый менингит классифицируют на:

  • Острый — характерно внезапное появление, быстрое развитие симптоматики. Встречается редко, преимущественно при кандидозной этиологии.
  • Подострый — отличается замедленным дебютом с постепенно прогрессирующим нарастанием симптомов. Самый распространённый вариант. Впоследствии может переходить в хроническую форму.
  • Хронический — симптоматика наблюдается более 4-х недель. Выраженность клинических проявлений умеренная.

Симптомы грибкового менингита

Начало заболевания обычно подострое (реже – острое), последующее течение хроническое. Основными симптомами становятся интенсивная головная боль (цефалгия), рвота, подъём температуры, анорексия, сонливость. У ряда пациентов цефалгия протекает с повторными, не приносящими облегчения рвотами. Температура тела держится на уровне 37,2-37,9 градусов, иногда достигает фебрильных значений. Отмечается потеря аппетита, возможно отвращение к пище. Больной вялый, много спит, быстро утомляется, выглядит заторможенным. Наблюдается повышенная чувствительность к свету. Возможны судорожные пароксизмы, беспокойство, расстройства сознания, очаговая симптоматика.

Отличительной особенностью является слабая выраженность менингеального синдрома, иногда — его полное отсутствие. Менингеальный симптомокомплекс — типичный признак поражения оболочек, включает напряжённость (ригидность) мышц затылка, специфическую позу больного, общую гиперестезию, тонические феномены, выявляемые в ходе осмотра. При подостром и хроническом течении грибковый менингит может не сопровождаться менингеальными симптомами, что значительно затрудняет диагностику.

Осложнения

В 40% случаев грибковый менингит протекает с внутричерепной гипертензией, усугубляющей цефалгию и вызывающей тошноту, рвоту. При распространении инфекционного процесса на спинальные оболочки возникает корешковый синдром, признаки поражения спинного мозга: периферические и центральные парезы, расстройства чувствительности. Переход инфекционно-воспалительного процесса на церебральные ткани сопровождается развитием очаговой симптоматики, тяжёлых нарушений сознания. Грибковый энцефалит опасен возникновением отёка головного мозга, комы, летальным исходом заболевания.

Диагностика

Диагностические сложности обусловлены стёртой симптоматикой, отсутствием ярко выраженного менингеального синдрома, наличием иммуносупрессии, затрудняющей иммунологическую диагностику заболевания. Постановка диагноза осуществляется с помощью следующих исследований:

  • Неврологический осмотр. Невролог обращает внимание на наличие и степень выраженности менингеальной симптоматики, оценивает уровень сознания, выявляет очаговый неврологический дефицит, признаки поражения спинного мозга (если таковые имеются).
  • Люмбальная пункция. Позволяет определить ликворное давление, оценить цвет, степень прозрачности ликвора. Последующее исследование цереброспинальной жидкости подтверждает лимфоцитарный плеоцитоз, уровень которого зависит от вида возбудителя, стадии болезни. Микроскопия мазков выявляет наличие нитей гриба в 50% случаев.
  • МРТ головного мозга. Необходима для исключения сопутствующих церебральных поражений: туберкулёза, токсоплазмоза. Смешанная грибково-бактериальная, протозойно-грибковая инфекция встречается у иммунокомпрометированных больных.
  • Лабораторные анализы. Направлены на верификацию возбудителя, определение его чувствительности к антимикотическим препаратам. Посев крови на стерильность, микробиологическое исследование ликвора позволяют исключить бактериальную этиологию, обнаружить рост грибковых колоний. Иммуноферментный анализ ликвора на наличие антимикотических антител по своей специфичности приближается к 100%, однако при иммунодефицитных состояниях может давать ложноотрицательные результаты.

Дифференциальная диагностика проводится с бактериальным менингитом, туберкулёзным менингитом, вирусным поражением оболочек. В ряде случаев требуется дифференцировка с менингиомой, абсцессом головного мозга, церебральной опухолью.

Лечение грибкового менингита

Основу терапии составляет применение антимикотических фармпрепаратов. До получения результатов определения чувствительности лечение проводится эмпирически, затем — с учётом полученных данных. Используются следующие варианты терапии:

  • Монотерапия. Осуществляется путём медленного внутривенного капельного введения. При криптококковой этиологии, жизнеугрожающем кандидозном менингите до получения данных о чувствительности кокцидий показан амфотерицин В. В других случаях хорошо зарекомендовал себя флуконазол. При наличии показаний возможно интратекальное введение препарата посредством люмбальной или вентрикулярной пункции. Фармакотерапия осуществляется длительно (1,5-2,5 мес.) до полной санации ликвора.
  • Комбинированное лечение. Проводится амфотерицином в сочетании с флуконазолом, флуцитозином. Данная разновидность терапии считается эффективной у пациентов с криптококковой инфекцией без сопутствующей клиники ВИЧ. Оптимальная комбинация препаратов пока не найдена.
  • Противорецидивная терапия. Необходима для профилактики рецидива болезни даже в случае полной санации ликвора от возбудителя. Препаратом выбора выступает флуконазол.

Параллельно проводится симптоматическая терапия. Купирование рвоты достигается применением противорвотных средств, внутричерепное давление снижается мочегонными препаратами, лечение судорожного синдрома проводится антиконвульсантами.

Прогноз и профилактика

До внедрения в медицинскую практику амфотерицина грибковый менингит в 100% случаев приводил к летальному исходу. Сейчас своевременно начатая, правильно подобранная терапия позволяет сохранить пациенту жизнь, добиться его выздоровления. Прогноз болезни зависит от возраста, состояния иммунной системы, своевременности терапии, скорости санации ликвора в ответ на проводимое лечение. Рецидивирующий грибковый менингит наблюдается в 40% случаев. В случае выздоровления возможны остаточные явления в виде стойкого повышения интракраниального давления, эпилепсии, нарушений когнитивной сферы.

У 50% выживших новорожденных отмечается гидроцефалия, у 56% – задержка психического развития, что обусловлено самим заболеванием и токсическим побочным эффектом антимикотиков. Первичные профилактические мероприятия заключаются в осуществлении мер по укреплению иммунитета, предупреждению распространения ВИЧ. Вторичная профилактика сводится к мониторингу санации цереброспинальной жидкости, адекватному противорецидивному лечению.

Источник: https://www.krasotaimedicina.ru/diseases/zabolevanija_neurology/fungal-meningitis

Грибковые менингиты

Что такое Грибковые менингиты

Грибковые менингиты – группа заболеваний, характерной чертой которых является воспаление мозговых оболочек с медленным прогредиентным течением, обычно возникающее у лиц с иммунологическими нарушениями, приводящее в отсутствие лечения к тяжелым неврологическим нарушениям и смерти.

Что провоцирует / Причины Грибковых менингитов:

Наиболее частыми возбудителями грибковых менингитов являются Cryptococcus neoformans, грибы рода Candida и Coccidioides immitis, хотя эти микроорганизмы не исчерпывают всего многообразия возбудителей.

Обычно C.neoformans распространяется с испражнениями птиц, обнаруживается на фруктах, овощах, в молоке и почве. C. neoformans является наиболее частой причиной грибковых менингитов у пациентов с иммунологическими нарушениями (ретикулоэндотелиальные опухоли, саркоидоз, системные васкулиты, сахарный диабет, хроническая почечная и печеночная недостаточность, трансплантация органов, лечение кортикостероидными препаратами). Имеются описания менингита данной этиологии, возникшего у практически здоровых лиц. Наиболее высокий риск менингита, вызванного C. neoformans, имеют больные СПИДом – он возникает примерно у 6–13% пациентов. Несмотря на лечение, ранняя летальность от менингита достигает 15%. Имеются данные CDC о 3022 пациентах с внелегочным криптококкозом, 81% из которых были больны менингитом, их средняя продолжительность жизни составила 8,4 мес.

Грибы рода Candida являются нормальной микрофлорой человека. Инвазивные инфекции, вызванные этими грибами, возникают также на фоне заболеваний, приводящих к снижению естественной резистентности: онкологических, гранулематозных, нейтропении, сахарного диабета, ожоговой травмы, на фоне применения кортикостероидов и антибиотиков. Менингиты, вызванные Candida spp, составляют около 15% всех поражений ЦНС, вызванных этими грибами, причем наиболее частым возбудителем является C. albicans.

Coccidioides immitis является эндемичным возбудителем инфекции в различных регионах мира, где количество инфицированных может достигать трети всей популяции. Однако менее чем у 1% инфицированных развивается диссеминированный процесс. Примерно у одной трети пациентов с диссеминацией процесса поражаются мозговые оболочки. Обычно диссеминация процесса возникает у пожилых женщин, темнокожих, беременных или лиц с иммунными нарушениями (прием кортикостероидных препаратов, трансплантация органов, инфекция ВИЧ).

Этиология грибковых менингитов

Cryptococcus neoformans

Candia spp.

Coccidioides immitis

Histoplasma capsulatum

Aspergillus spp.

Blastomycesdermatitidis

Sporothrix schenckii

Paracoccidiodes brasiliensis

Pseudallacheria boydii

Cidosporium spp.

Zygomycetes spp.

Патогенез (что происходит?) во время Грибковых менингитов:

Патогенез грибкового менингита во многом напоминает туберкулез. Проникновение возбудителя в оболочки мозга происходит на фоне снижения защитных свойств организма и нарушения проницаемости ГЭБ. Поражение оболочек проявляется в виде серозно-продуктивного менингита с точечными кровоизлияниями в твердую и мягкую оболочку мозга. Толщина оболочек увеличивается, они приобретают мутную окраску, на их поверхности появляются многочисленные мелкие бугорки, напоминающие бугорки, развивающиеся при туберкулезном менингите. Подобные же изменения возникают и в базальных отделах мозга, не исключается распространение процесса на мозговой ствол и спинной мозг.

Симптомы Грибковых менингитов:

Течение криптококковых менингитов различно у больных СПИДом и остальных пациентов. У больных СПИДом криптококковый менингит может протекать бессимптомно или с минимальной клинической сиптоматикой (головная боль, повышение температуры тела, сонливость). Менингеального синдрома может не быть. Количество лейкоцитов ликвора нормальное, концентрация белка – высокая, концентрация глюкозы нормальная или несколько сниженная. У 60–75% пациентов в ликворе могут быть обнаружены возбудители. У больных без ВИЧ инфекции обычно менингит развивается подостро в течение нескольких недель: появляются головная боль, температура, менингеальный синдром и сонливость. У половины больных могут возникать заторможенность, раздражительность, психические нарушения в результате развития энцефалита. Признаки внутричерепной гипертензии могут быть выявлены у 40% пациентов. В ликворе появляется преимущественно лимфоцитарный плеоцитоз (Появление симптоматики при развитии кандидозного менингита может быть острым или постепенным. Обычно возникают лихорадка, головная боль, менингеальный синдром. Может нарушиться сознание, появиться беспокойство, парез черепно-мозговых нервов, очаговая неврологическая симптоматика. При люмбальной пункции в ликворе обнаруживают нейтрофильно-лимфоцитарный плеоцитоз (около 600 кл/мкл). При микроскопии мазка возбудителя выявляют примерно в 50% случаев, часто удается выделить культуру, иногда производят исследование ликвора на наличие d-арабинитола.

Инфекции, вызванные C. immitis, могут развиваться остро или подостро, они сопровождаются лихорадкой, головной болью, уменьшением массы тела и у 50% пациентов – энцефалопатией. Более половины больных дезориентированы и сонливы. Менингеальный синдром отсутствует или крайне слабо выражен. Могут наблюдаться тошнота и рвота, очаговая неврологическая симптоматика и судороги. В ликворе – плеоцитоз (50–200 кл/мкл), иногда достигающий тысячи клеток на поздней стадии болезни, могут появляться эозинофилы, повышен уровень белка и снижен уровень глюкозы. В 25–50% случаев из ликвора удается выделить возбудителя. Имеется достоверный серологический метод подтверждения диагноза – обнаружение специфических антител в реакции связывания комплемента, примерно у 70% пациентов в начальной стадии заболевания и практически у всех на более поздних этапах. Радиоиммунный метод позволяет повысить эффективность выявления специфических антител до 100%. Иммуноферментный анализ выявляет комбинацию антигенов кокцидий, при исследовании ликвора чувствительность и специфичность метода приближается к 100%. Фактически уровень антител повышается в процессе заболевания с увеличением плеоцитоза, содержания белка и снижения глюкозы. Однако у больных с иммунологическими нарушениями может быть нарушено образование специфических антител, поэтому серологическая диагностика, основанная на динамике антител, может быть бесполезной.

Лечение Грибковых менингитов:

Этиотропная терапия грибковых менингитов

Cryptococcus neoformans. До внедрения в клиническую практику амфотерицина В почти все криптококковые менингиты заканчивались смертью больных. После внедрения амфотерицина В ситуация существенно изменилась в лучшую сторону, несмотря на то что летальность пациентов с иммунологическими нарушениями остается высокой – около 50% после первого курса лечения. После того, как in vitro был показан синергичный эффект амфотерицина В и 5-флуцитозина, было проведено испытание комбинации амфотерицина В (0,3 мг/кг/сут) и 5-флуцитозина (150 мг/кг/сут) в течение 6 нед по сравнению с монотерапией амфотерицином В (0,4 мг/кг/сут) в течение 10 нед.

Результааты показали, что комбинация препаратов оказалась более эффективной, приводила к более быстрой санации ликвора, оказалась менее нефротоксичной, выздоровление или улучшение отмечалось у 67% против 41% в группе больных с монотерапией. Однако летальность в обеих группах оказалась одинаковой. В последующем исследовании было доказано, что применение данной комбинации в течение 4 нед может быть эффективным только у больных без неврологических нарушений, сопутствующих заболеваний, вне проведения иммуносупрессивной терапии, если в начале лечения плеоцитоз ликвора не превышал 20 кл/мкл, уровень криптококкового антигена в сыворотке крови был ниже 1:32, в ликворе не обнаруживались криптококки при микроскопировании и титр антигена в ликворе был ниже 1:8. У пациентов, получавших комбинированную терапию, в 38% случаев обнаруживались гематологические признаки токсического действия 5-флуцитозина. При ретроспективном исследовании комбинации амфотерицина В и 5-флуцитозина у больных СПИДом был также продемонстрирован токсический эффект флуцитозина, который требовал отмены препарата. Проведенные исследования указывают, что добавление 5-флуцитозина к амфотерицину В не привело к существенному улучшению результатов лечения, но повышало токсичность комбинации, поэтому для обоснованного применения такой комбинации необходимы дальнейшие исследования.

С флюконазолом вновь появились надежды на повышение эффективности лечения менингитов, вызванных C.neoformans. Благодаря высокой биодоступности, медленному снижению сывороточной концентрации (период полувыведения около 30 ч) и высокой пенетрации в ликвор (70–80% сывороточной концентрации), теоретически, он подходил для лечения менингитов. В первом сравнительном исследовании эффективности флюконазола (400 мг/сут) и амфотерицина В (0,7 мг/кг/сут) + 5-флуцитозин (150 мг/кг/сут) флюконазол был эффективен у 8 (57%) из 14 пациентов и у всех 8 пациентов, получавших комбинированную терапию. В другом исследовании у больных СПИДом с криптококковым менингитом сравнивали флюконазол (400 мг/сут с переходом на 200 мг/сут) и амфотерицин В (0,3 мг/кг/сут и более), различий в эффективности препаратов не было обнаружено. По-видимому, оптимальный режим лечения больных криптококковым менингитом пока не найден. Поэтому считается, что после установления диагноза менингита у больных СПИДом лечение нужно начинать амфотерицином В в течение 2 нед, а затем продолжать флюконазолом (400 мг/сут) в течение 8 нед. У больных без СПИДа криптококковый менингит необходимо лечить комбинацией амфотерицина В и 5-флуцитозина.

Еще одной проблемой криптококкового менингита у больных ВИЧ является рецидив заболевания после отмены противогрибкового лечения. Было показано, что только продолжительное применение кетоконазола или амфотерицина В способно снизить летальность. Имеется опыт применения флюконазола для профилактики рецидива криптококкового менингита: при применении флюконазола частота рецидивов оказалась существенно ниже плацебо (3 и 37% соответственно) и амфотерицина В (2 и 18% соответственно). Эти данные указывают, что флюконазол (200 мг/сут) является препаратом выбора для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом, однако необходимая продолжительность применения препарата не установлена. Имеется позитивный опыт применения высоких доз флюконазола (800 мг/сут и более) у больных СПИДом, у которых обычная терапия менингита оказалась неэффективной или развился рецидив.

Candida spp. Основным препаратом для лечения менингитов, вызванных кандидами, является амфотерицин В или его комбинация с 5-флуцитозином. Хотя данных для окончательного заключения о более высокой эффективности комбинированной терапии недостаточно, многие исследователи рекомендуют именно комбинированную терапию с целью быстрой санации ликвора и профилактики тяжелых неврологических осложнений у новорожденных. Эффективность амфотерицина В достигает 67–89% у взрослых и 71–100% у новорожденных. Тем не менее, около 56% выздоровевших новорожденных имеет задержку развития, у 50% – развивается гидроцефалия. Повышение летальности у взрослых связывают с поздним назначением амфотерицина В – через 2 нед и более после появления клинических признаков заболевания, развития внутричерепной гипертензии и тяжелых неврологических нарушений.

Несмотря на исторически обоснованное применение амфотерицина В для лечения менингитов вызванных кандидами продолжаются исследования посвященные эффективности других препаратов, в первую очередь флюконазола. Это связано со значительным опытом применения этого препарата для лечения инвазивных микозов. Привлекательными качествами препарата является возможность его применения парентерально и внутрь, неизмеримо низкое по сравнению с амфотерицином В количество побочных эффектов. Кроме того, важным свойством препарата является его высокая активность in vitro в отношении большинства кандид, за исключением C.glabrata и C. krusei.

Современные фармакодинамические исследования флюконазоли показывают, что в отношении кандид он подобнл бета-лактамным антибиотикам в отношении бактериальной флоры, характеризуется зависимым от времени подавлением возбудителей. Было показано, что при достижении в промежуток между введениями препарата концентрации превышающей в 1-2 раза минимальную ингибирующую (МПК), происходит подавление 99% колониеобразующих единиц чувствительных кандид. Однако при достижении концентрации менее 0,5 МПК – эффекта от препарата не было. При превышении 2 МПК – фунгистатический эффект не увеличивался. Эти данные явились основой для применения повышенных дозировок флюконазола для лечения менингитов.

Кроме того, были показана синергичная активность макрофагов и флюконазола в отношении кандид, которая позволяет объяснить активность этого препарата, несмотря на наличие in vitro только фунгистатической активности. Более того, при одновременном применении колониестимулируюзих факторов (гранулоцит- и гранулоцит/макрофаг колониестимулирующей фактор), которые усиливали макрофагальную активность, в клинических условиях было показано повышение эффективности флюконазола. Объяснением этому феномену было получено в исследованиях in vitro показавшим бактерицидную активность препарата после добавления макрофагов активированных с помощью гранулоцит-колониестимулирующего фактора. Необходимо отметить, что эндогенный уровень колониестимулирующих факторов у больных менингитами, как правило, оказывается повышенным, как и уровень других цитокинов. Поэтому у больных менингитами вызванными кандидами, в свете современных данных, применение амфотерицина В рекомендуется в случаях развития жизнеугрожающих состояний, а применение флюконазола - для всех остальных пациентов и детей.

Coccidioides immitis. До получения данных, подтверждающих высокую эффективность флуконазола, для лечения менингитов данной этиологии следует применять амфотерицин В, который необходимо вводить внутривенно и интратекально. Интратекальное введение препарата может производиться путем люмбального, цистернального или вентрикулярного введения. Обычно применяется по 0,5 мг 3 раза в неделю в течение 3 мес. Несмотря на лечение, летальность может достигать 50%, хотя имеются данные о существенно более высокой выживаемости (91%) при применении высоких доз (1–1,5 мг) интратекально вводимого препарата. Противогрибковая терапия прекращается, если ликвор остается нормальным в течение 1 года при интратекальном введении амфотерицина В 1 раз в 6 нед. Интратекальное введение препарата тяжело переносится и часто осложняется арахноидитом.

Получены внушающие оптимизм данные по применению флюконазола. У пятнадцати пациентов с менингитом (9 пациентов инфицированы ВИЧ), вызванным C.immitis, применение флюконазола (400 мг/сут) в течение 4 лет был получен хороший эффект. Из 47 пациентов у 37 (79%) была получена положительная динамика менингита в течение 4–8 мес после начала лечения. Однако у 24% пациентов оставался плеоцитоз при отсутствии клинических проявлений менингита. У пациентов без эффекта от лечения, по-видимому, требуется увеличение дозы или интратекальное применение амфотерицина В.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Грибковые менингиты:

Инфекционист

Невролог

Источник: https://www.eurolab.ua/diseases/188/

Грибковые менингиты

Что такое Грибковые менингиты

Грибковые менингиты – группа заболеваний, характерной чертой которых является воспаление мозговых оболочек с медленным прогредиентным течением, обычно возникающее у лиц с иммунологическими нарушениями, приводящее в отсутствие лечения к тяжелым неврологическим нарушениям и смерти.

Что провоцирует / Причины Грибковых менингитов:

Наиболее частыми возбудителями грибковых менингитов являются Cryptococcus neoformans, грибы рода Candida и Coccidioides immitis, хотя эти микроорганизмы не исчерпывают всего многообразия возбудителей.

Обычно C.neoformans распространяется с испражнениями птиц, обнаруживается на фруктах, овощах, в молоке и почве. C. neoformans является наиболее частой причиной грибковых менингитов у пациентов с иммунологическими нарушениями (ретикулоэндотелиальные опухоли, саркоидоз, системные васкулиты, сахарный диабет, хроническая почечная и печеночная недостаточность, трансплантация органов, лечение кортикостероидными препаратами). Имеются описания менингита данной этиологии, возникшего у практически здоровых лиц. Наиболее высокий риск менингита, вызванного C. neoformans, имеют больные СПИДом – он возникает примерно у 6–13% пациентов. Несмотря на лечение, ранняя летальность от менингита достигает 15%. Имеются данные CDC о 3022 пациентах с внелегочным криптококкозом, 81% из которых были больны менингитом, их средняя продолжительность жизни составила 8,4 мес.

Грибы рода Candida являются нормальной микрофлорой человека. Инвазивные инфекции, вызванные этими грибами, возникают также на фоне заболеваний, приводящих к снижению естественной резистентности: онкологических, гранулематозных, нейтропении, сахарного диабета, ожоговой травмы, на фоне применения кортикостероидов и антибиотиков. Менингиты, вызванные Candida spp, составляют около 15% всех поражений ЦНС, вызванных этими грибами, причем наиболее частым возбудителем является C. albicans.

Coccidioides immitis является эндемичным возбудителем инфекции в различных регионах мира, где количество инфицированных может достигать трети всей популяции. Однако менее чем у 1% инфицированных развивается диссеминированный процесс. Примерно у одной трети пациентов с диссеминацией процесса поражаются мозговые оболочки. Обычно диссеминация процесса возникает у пожилых женщин, темнокожих, беременных или лиц с иммунными нарушениями (прием кортикостероидных препаратов, трансплантация органов, инфекция ВИЧ).

Этиология грибковых менингитов

Cryptococcus neoformans

Candia spp.

Coccidioides immitis

Histoplasma capsulatum

Aspergillus spp.

Blastomycesdermatitidis

Sporothrix schenckii

Paracoccidiodes brasiliensis

Pseudallacheria boydii

Cidosporium spp.

Zygomycetes spp.

Патогенез (что происходит?) во время Грибковых менингитов:

Патогенез грибкового менингита во многом напоминает туберкулез. Проникновение возбудителя в оболочки мозга происходит на фоне снижения защитных свойств организма и нарушения проницаемости ГЭБ. Поражение оболочек проявляется в виде серозно-продуктивного менингита с точечными кровоизлияниями в твердую и мягкую оболочку мозга. Толщина оболочек увеличивается, они приобретают мутную окраску, на их поверхности появляются многочисленные мелкие бугорки, напоминающие бугорки, развивающиеся при туберкулезном менингите. Подобные же изменения возникают и в базальных отделах мозга, не исключается распространение процесса на мозговой ствол и спинной мозг.

Симптомы Грибковых менингитов:

Течение криптококковых менингитов различно у больных СПИДом и остальных пациентов. У больных СПИДом криптококковый менингит может протекать бессимптомно или с минимальной клинической сиптоматикой (головная боль, повышение температуры тела, сонливость). Менингеального синдрома может не быть. Количество лейкоцитов ликвора нормальное, концентрация белка – высокая, концентрация глюкозы нормальная или несколько сниженная. У 60–75% пациентов в ликворе могут быть обнаружены возбудители. У больных без ВИЧ инфекции обычно менингит развивается подостро в течение нескольких недель: появляются головная боль, температура, менингеальный синдром и сонливость. У половины больных могут возникать заторможенность, раздражительность, психические нарушения в результате развития энцефалита. Признаки внутричерепной гипертензии могут быть выявлены у 40% пациентов. В ликворе появляется преимущественно лимфоцитарный плеоцитоз (Появление симптоматики при развитии кандидозного менингита может быть острым или постепенным. Обычно возникают лихорадка, головная боль, менингеальный синдром. Может нарушиться сознание, появиться беспокойство, парез черепно-мозговых нервов, очаговая неврологическая симптоматика. При люмбальной пункции в ликворе обнаруживают нейтрофильно-лимфоцитарный плеоцитоз (около 600 кл/мкл). При микроскопии мазка возбудителя выявляют примерно в 50% случаев, часто удается выделить культуру, иногда производят исследование ликвора на наличие d-арабинитола.

Инфекции, вызванные C. immitis, могут развиваться остро или подостро, они сопровождаются лихорадкой, головной болью, уменьшением массы тела и у 50% пациентов – энцефалопатией. Более половины больных дезориентированы и сонливы. Менингеальный синдром отсутствует или крайне слабо выражен. Могут наблюдаться тошнота и рвота, очаговая неврологическая симптоматика и судороги. В ликворе – плеоцитоз (50–200 кл/мкл), иногда достигающий тысячи клеток на поздней стадии болезни, могут появляться эозинофилы, повышен уровень белка и снижен уровень глюкозы. В 25–50% случаев из ликвора удается выделить возбудителя. Имеется достоверный серологический метод подтверждения диагноза – обнаружение специфических антител в реакции связывания комплемента, примерно у 70% пациентов в начальной стадии заболевания и практически у всех на более поздних этапах. Радиоиммунный метод позволяет повысить эффективность выявления специфических антител до 100%. Иммуноферментный анализ выявляет комбинацию антигенов кокцидий, при исследовании ликвора чувствительность и специфичность метода приближается к 100%. Фактически уровень антител повышается в процессе заболевания с увеличением плеоцитоза, содержания белка и снижения глюкозы. Однако у больных с иммунологическими нарушениями может быть нарушено образование специфических антител, поэтому серологическая диагностика, основанная на динамике антител, может быть бесполезной.

Лечение Грибковых менингитов:

Этиотропная терапия грибковых менингитов

Cryptococcus neoformans. До внедрения в клиническую практику амфотерицина В почти все криптококковые менингиты заканчивались смертью больных. После внедрения амфотерицина В ситуация существенно изменилась в лучшую сторону, несмотря на то что летальность пациентов с иммунологическими нарушениями остается высокой – около 50% после первого курса лечения. После того, как in vitro был показан синергичный эффект амфотерицина В и 5-флуцитозина, было проведено испытание комбинации амфотерицина В (0,3 мг/кг/сут) и 5-флуцитозина (150 мг/кг/сут) в течение 6 нед по сравнению с монотерапией амфотерицином В (0,4 мг/кг/сут) в течение 10 нед.

Результааты показали, что комбинация препаратов оказалась более эффективной, приводила к более быстрой санации ликвора, оказалась менее нефротоксичной, выздоровление или улучшение отмечалось у 67% против 41% в группе больных с монотерапией. Однако летальность в обеих группах оказалась одинаковой. В последующем исследовании было доказано, что применение данной комбинации в течение 4 нед может быть эффективным только у больных без неврологических нарушений, сопутствующих заболеваний, вне проведения иммуносупрессивной терапии, если в начале лечения плеоцитоз ликвора не превышал 20 кл/мкл, уровень криптококкового антигена в сыворотке крови был ниже 1:32, в ликворе не обнаруживались криптококки при микроскопировании и титр антигена в ликворе был ниже 1:8. У пациентов, получавших комбинированную терапию, в 38% случаев обнаруживались гематологические признаки токсического действия 5-флуцитозина. При ретроспективном исследовании комбинации амфотерицина В и 5-флуцитозина у больных СПИДом был также продемонстрирован токсический эффект флуцитозина, который требовал отмены препарата. Проведенные исследования указывают, что добавление 5-флуцитозина к амфотерицину В не привело к существенному улучшению результатов лечения, но повышало токсичность комбинации, поэтому для обоснованного применения такой комбинации необходимы дальнейшие исследования.

С флюконазолом вновь появились надежды на повышение эффективности лечения менингитов, вызванных C.neoformans. Благодаря высокой биодоступности, медленному снижению сывороточной концентрации (период полувыведения около 30 ч) и высокой пенетрации в ликвор (70–80% сывороточной концентрации), теоретически, он подходил для лечения менингитов. В первом сравнительном исследовании эффективности флюконазола (400 мг/сут) и амфотерицина В (0,7 мг/кг/сут) + 5-флуцитозин (150 мг/кг/сут) флюконазол был эффективен у 8 (57%) из 14 пациентов и у всех 8 пациентов, получавших комбинированную терапию. В другом исследовании у больных СПИДом с криптококковым менингитом сравнивали флюконазол (400 мг/сут с переходом на 200 мг/сут) и амфотерицин В (0,3 мг/кг/сут и более), различий в эффективности препаратов не было обнаружено. По-видимому, оптимальный режим лечения больных криптококковым менингитом пока не найден. Поэтому считается, что после установления диагноза менингита у больных СПИДом лечение нужно начинать амфотерицином В в течение 2 нед, а затем продолжать флюконазолом (400 мг/сут) в течение 8 нед. У больных без СПИДа криптококковый менингит необходимо лечить комбинацией амфотерицина В и 5-флуцитозина.

Еще одной проблемой криптококкового менингита у больных ВИЧ является рецидив заболевания после отмены противогрибкового лечения. Было показано, что только продолжительное применение кетоконазола или амфотерицина В способно снизить летальность. Имеется опыт применения флюконазола для профилактики рецидива криптококкового менингита: при применении флюконазола частота рецидивов оказалась существенно ниже плацебо (3 и 37% соответственно) и амфотерицина В (2 и 18% соответственно). Эти данные указывают, что флюконазол (200 мг/сут) является препаратом выбора для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом, однако необходимая продолжительность применения препарата не установлена. Имеется позитивный опыт применения высоких доз флюконазола (800 мг/сут и более) у больных СПИДом, у которых обычная терапия менингита оказалась неэффективной или развился рецидив.

Candida spp. Основным препаратом для лечения менингитов, вызванных кандидами, является амфотерицин В или его комбинация с 5-флуцитозином. Хотя данных для окончательного заключения о более высокой эффективности комбинированной терапии недостаточно, многие исследователи рекомендуют именно комбинированную терапию с целью быстрой санации ликвора и профилактики тяжелых неврологических осложнений у новорожденных. Эффективность амфотерицина В достигает 67–89% у взрослых и 71–100% у новорожденных. Тем не менее, около 56% выздоровевших новорожденных имеет задержку развития, у 50% – развивается гидроцефалия. Повышение летальности у взрослых связывают с поздним назначением амфотерицина В – через 2 нед и более после появления клинических признаков заболевания, развития внутричерепной гипертензии и тяжелых неврологических нарушений.

Несмотря на исторически обоснованное применение амфотерицина В для лечения менингитов вызванных кандидами продолжаются исследования посвященные эффективности других препаратов, в первую очередь флюконазола. Это связано со значительным опытом применения этого препарата для лечения инвазивных микозов. Привлекательными качествами препарата является возможность его применения парентерально и внутрь, неизмеримо низкое по сравнению с амфотерицином В количество побочных эффектов. Кроме того, важным свойством препарата является его высокая активность in vitro в отношении большинства кандид, за исключением C.glabrata и C. krusei.

Современные фармакодинамические исследования флюконазоли показывают, что в отношении кандид он подобнл бета-лактамным антибиотикам в отношении бактериальной флоры, характеризуется зависимым от времени подавлением возбудителей. Было показано, что при достижении в промежуток между введениями препарата концентрации превышающей в 1-2 раза минимальную ингибирующую (МПК), происходит подавление 99% колониеобразующих единиц чувствительных кандид. Однако при достижении концентрации менее 0,5 МПК – эффекта от препарата не было. При превышении 2 МПК – фунгистатический эффект не увеличивался. Эти данные явились основой для применения повышенных дозировок флюконазола для лечения менингитов.

Кроме того, были показана синергичная активность макрофагов и флюконазола в отношении кандид, которая позволяет объяснить активность этого препарата, несмотря на наличие in vitro только фунгистатической активности. Более того, при одновременном применении колониестимулируюзих факторов (гранулоцит- и гранулоцит/макрофаг колониестимулирующей фактор), которые усиливали макрофагальную активность, в клинических условиях было показано повышение эффективности флюконазола. Объяснением этому феномену было получено в исследованиях in vitro показавшим бактерицидную активность препарата после добавления макрофагов активированных с помощью гранулоцит-колониестимулирующего фактора. Необходимо отметить, что эндогенный уровень колониестимулирующих факторов у больных менингитами, как правило, оказывается повышенным, как и уровень других цитокинов. Поэтому у больных менингитами вызванными кандидами, в свете современных данных, применение амфотерицина В рекомендуется в случаях развития жизнеугрожающих состояний, а применение флюконазола - для всех остальных пациентов и детей.

Coccidioides immitis. До получения данных, подтверждающих высокую эффективность флуконазола, для лечения менингитов данной этиологии следует применять амфотерицин В, который необходимо вводить внутривенно и интратекально. Интратекальное введение препарата может производиться путем люмбального, цистернального или вентрикулярного введения. Обычно применяется по 0,5 мг 3 раза в неделю в течение 3 мес. Несмотря на лечение, летальность может достигать 50%, хотя имеются данные о существенно более высокой выживаемости (91%) при применении высоких доз (1–1,5 мг) интратекально вводимого препарата. Противогрибковая терапия прекращается, если ликвор остается нормальным в течение 1 года при интратекальном введении амфотерицина В 1 раз в 6 нед. Интратекальное введение препарата тяжело переносится и часто осложняется арахноидитом.

Получены внушающие оптимизм данные по применению флюконазола. У пятнадцати пациентов с менингитом (9 пациентов инфицированы ВИЧ), вызванным C.immitis, применение флюконазола (400 мг/сут) в течение 4 лет был получен хороший эффект. Из 47 пациентов у 37 (79%) была получена положительная динамика менингита в течение 4–8 мес после начала лечения. Однако у 24% пациентов оставался плеоцитоз при отсутствии клинических проявлений менингита. У пациентов без эффекта от лечения, по-видимому, требуется увеличение дозы или интратекальное применение амфотерицина В.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Грибковые менингиты:

Инфекционист

Невролог

Источник: https://www.eurolab.ua/diseases/188